Romanen är bevis på ett ögonvittne som överlevde en epidemi av pest som utbröt 194 ... i staden Oran, en typisk fransk prefektur vid Algeriets kust. Berättelsen är på uppdrag av Dr. Bernard Rieu, som ledde anti-pestaktiviteter i den infekterade staden.
En pest kommer till denna stad, utan växtlighet och inte känner till fågelsån, oväntat. Allt börjar med att döda råttor dyker upp på gatorna och i husen. Snart samlas tusentals av dem runt om i staden varje dag. På den första dagen då dessa dystra katastrofdrabbande inträffade, inte ens inser katastrofen som hotar staden, skickar Dr. Rie sin fru, som länge har lidit av någon sjukdom, till ett bergsanatorium. Hans mamma flyttar för att hjälpa honom med hushållsarbetet.
Pylorus i läkaren var den första som dör av pesten. Ingen i staden misstänker ännu att sjukdomen som drabbats av staden är en pest. Antalet fall ökar varje dag. Dr. Rie beställer i Paris ett serum som hjälper de sjuka, men inte mycket, och snart slutar det. Stadens prefektur blir uppenbart behovet av att förklara karantän. Oran blir en stängd stad.
En kväll kallas läkaren till sin gamla patient, en anställd i stadshuset som heter Gran, som läkaren behandlar gratis på grund av sin fattigdom. Hans granne, Kottar, försökte självmord. Anledningen som fick honom att ta detta steg är inte klart för Gran, men senare uppmärksammar han läkaren på en konstig beteende hos en granne. Efter denna händelse börjar Kottar visa extraordinär artighet när han kommunicerar med människor, även om han tidigare var osamhällelig. Läkaren misstänker att Kottar har ett orent samvete och nu försöker han tjäna andras tjänst och kärlek.
Gran är själv en äldre, mager fysik, blyg, med svårigheter att välja ord för att uttrycka sina tankar. Men som läkaren senare blir medveten, har han skrivit en bok i många år på sin fritid från arbete och drömmer om att skapa ett verkligt mästerverk. Under alla dessa år har han polerat en enda, första fras.
I början av epidemin träffade Dr. Rieu journalisten Raymond Rambert, som hade kommit från Frankrike, och fortfarande en ganska ung, atletisk snygg man med ett lugnt, stadigt blick av gråa ögon med namnet Jean Tarroux. Tarru har redan kommit till staden några veckor innan händelserna utvecklats och har hållit en anteckningsbok där han gör sina observationer om invånarna i Oran på det mest detaljerade sättet och sedan på utvecklingen av epidemin. Därefter blir han en nära vän och läkare och organiserar frivilliga medicinska team för att bekämpa epidemin.
Från det ögonblick karantän tillkännages börjar invånarna i staden att känna sig som i fängelse. De är förbjudna att skicka brev, simma i havet, gå utanför staden, bevakade av beväpnade vakter. Staden är gradvis tom för mat, som används av smuglare, människor som Kottara; klyftan växer mellan de fattiga, tvingas ta bort en eländig existens och de rika invånarna i Oran, som tillåter sig att köpa mat på den svarta marknaden till orimliga priser, lyxiga på kaféer och restauranger och besöka nöjesplatser. Ingen vet hur länge denna skräck kommer att pågå. Människor lever en dag.
Rambert, som känner sig som en främling i Oran, är ivrig efter sin fru i Paris. Först med officiella medel, och sedan med hjälp av Kottar och smugglare, försöker han bryta sig ur staden. Dr. Rie arbetar under tiden tjugo timmar om dagen och tar hand om patienter på sjukhus. När han ser doktorns och Jean Tarres engagemang, överger Ramber, när han har en verklig möjlighet att lämna staden, att denna avsikt övergår och angränsar till de medicinska trupperna Tarr.
Mitt i en epidemi som tar en enorm mängd liv förblir den enda personen i staden som är nöjd med sakens tillstånd Kottar, eftersom han använder epidemin gör sin förmögenhet och behöver inte oroa sig för att polisen kommer att minnas honom och rättegången som påbörjats mot honom kommer att återupptas.
Många människor som har återvänt från särskilda karantäninstitutioner och har tappat nära och kära förlorar sinnet och bränner sina egna hem, och hoppas på detta sätt stoppa spridningen av epidemin. Marauders rusar in i elden inför likgiltiga ägares ögon och plundrar allt de kan bära på sig själva.
Ursprungligen utförs begravningsriter enligt alla regler. Emellertid får epidemin sådana proportioner att snart de dödas kroppar måste kastas i diket, kyrkogården inte längre kan ta emot alla döda. Sedan börjar deras kroppar tas ut ur staden, där de bränns. Pesten har varit utbredd sedan våren. I oktober skapar Dr. Castell ett serum i Oran själv från viruset som tog staden i besittning, eftersom detta virus skiljer sig något från sin klassiska version. Till den bubonic pesten läggs också över tid och lungpest.
De bestämmer sig för att prova serumet på en hopplös patient, son till utredaren Oton. Dr. Rie och hans vänner observerar kvällens ångest flera timmar i rad. Han kan inte räddas. De går svårt igenom denna död, ett syndfritt varelsens död. Men med vinterns början, i början av januari, börjar fall av patienter som återhämtar sig mer och ofta upprepa sig, som till exempel med Gran. Med tiden blir det uppenbart att pesten börjar rensa sina klor och, utmattad, frigör offren från sina armar. Epidemin minskar.
Invånarna i staden uppfattar först denna händelse på det mest kontroversiella sättet. Från glädje spänning kastar dem i dysterhet. De tror ännu inte helt på sin frälsning. Cottar under denna period interagerar nära med Dr. Rie och med Tarru, med vilka han håller uppriktiga samtal att när epidemin tar slut, kommer folk att vända ryggen till honom, Cottara. I Tarru's dagbok är de sista raderna, redan i oläslig handskrift, tillägna honom. Plötsligt blir Tarru sjuk, med båda typerna av pest på samma gång. Läkaren kan inte rädda sin vän.
En februari morgon glädde staden, äntligen förklarad öppen, sig och firar slutet på den fruktansvärda perioden. Många känner dock att de aldrig kommer att vara desamma. Pesten introducerade ett nytt drag i deras karaktär - en viss frigöring.
En dag, Dr Rie, på väg mot Gran, ser Cottar skjuta på förbipasserande från sitt fönster i ett sinnessjukdom. Polisen lyckas knappast neutralisera honom. Gran återupptar emellertid att skriva en bok vars manuskript beordrades att brännas under hans sjukdom.
Dr. Rie, som återvänder hem, får ett telegram som berättar om hans hustrus död. Han har mycket smärta, men han inser att det inte finns någon oavsiktlighet i hans lidande. Samma pågående smärta plågade honom de senaste månaderna. Han lyssnar på de glada skriken som kommer från gatan och tycker att all glädje står på spel. Pestmikroben dör aldrig, den kan dölja i decennier, och då kan dagen komma när pesten kommer att väcka råttorna igen och skicka dem att ringa på gatorna i en lycklig stad.
